En 1940, après l’armistice du 22 juin et alors que le Nord de la France est occupé par les Allemands, l’École s’installe à Lyon. Le bâtiment de la montagne Sainte Geneviève, est alors affecté à la Croix Rouge. En avril 1943, lorsque les Allemands envahissent la zone libre, Polytechnique se réinstalle rue Descartes. Durant toute la durée du conflit, l’École perd son statut militaire, qu’elle retrouve en septembre 1944, suite à la libération de Paris.